ゾルゲンスマ点滴静注

警告

関連学会の定める適正使用指針を遵守し、脊髄性筋萎縮症に関する十分な知識及び経験を有する医師が本品の臨床試験成績及び有害事象等の知識を十分に習得した上で、脊髄性筋萎縮症の治療に係る体制が整った医療機関において、本品が適切と判断される症例についてのみ投与する。

禁忌・禁止

１．再使用禁止。
２．本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

脊髄性筋萎縮症（臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む）但し、抗ＡＡＶ９抗体が陰性の患者に限る。
＜効能、効果又は性能に関連する使用上の注意＞
１．ＳＭＮ１遺伝子の両アレル性の欠失又は変異が確認された患者に投与する。
２．２歳未満の患者に投与する。
３．疾患が進行した患者（永続的な人工呼吸が導入された患者等）における有効性及び安全性は確立していないことから、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮する。
４．承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いた検査により抗ＡＡＶ９抗体が陰性であることが確認された患者に投与する。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

用法・用量

体重２．６ｋｇ以上の患者（２歳未満）には、１．１×１０の１４乗ベクターゲノム（ｖｇ）／ｋｇを６０分かけて静脈内に単回投与する。本品の再投与はしない。
本品の投与液量は次記に従い体重に基づき算出する。
１．患者の体重２．６－３．０ｋｇ：投与液量１６．５ｍＬ。
２．患者の体重３．１－３．５ｋｇ：投与液量１９．３ｍＬ。
３．患者の体重３．６－４．０ｋｇ：投与液量２２．０ｍＬ。
４．患者の体重４．１－４．５ｋｇ：投与液量２４．８ｍＬ。
５．患者の体重４．６－５．０ｋｇ：投与液量２７．５ｍＬ。
６．患者の体重５．１－５．５ｋｇ：投与液量３０．３ｍＬ。
７．患者の体重５．６－６．０ｋｇ：投与液量３３．０ｍＬ。
８．患者の体重６．１－６．５ｋｇ：投与液量３５．８ｍＬ。
９．患者の体重６．６－７．０ｋｇ：投与液量３８．５ｍＬ。
１０．患者の体重７．１－７．５ｋｇ：投与液量４１．３ｍＬ。
１１．患者の体重７．６－８．０ｋｇ：投与液量４４．０ｍＬ。
１２．患者の体重８．１－８．５ｋｇ：投与液量４６．８ｍＬ。
１３．患者の体重８．６－９．０ｋｇ：投与液量４９．５ｍＬ。
１４．患者の体重９．１－９．５ｋｇ：投与液量５２．３ｍＬ。
１５．患者の体重９．６－１０．０ｋｇ：投与液量５５．０ｍＬ。
１６．患者の体重１０．１－１０．５ｋｇ：投与液量５７．８ｍＬ。
１７．患者の体重１０．６－１１．０ｋｇ：投与液量６０．５ｍＬ。
１８．患者の体重１１．１－１１．５ｋｇ：投与液量６３．３ｍＬ。
１９．患者の体重１１．６－１２．０ｋｇ：投与液量６６．０ｍＬ。
２０．患者の体重１２．１－１２．５ｋｇ：投与液量６８．８ｍＬ。
２１．患者の体重１２．６－１３．０ｋｇ：投与液量７１．５ｍＬ。
２２．患者の体重１３．１－１３．５ｋｇ：投与液量７４．３ｍＬ。
投与液量は体重幅の上限値に基づき算出した。
２歳未満で１３．６ｋｇ以上の患者には、体重に基づき投与液量を算出する。
＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞
１．本品の調製、静脈内投与に際しては次の点に注意する。
１）．本品は無菌的に調製する。
２）．凍結された本品は２～８℃で約１６時間、又は室温にて約５．５時間で解凍する（解凍した本品は再凍結しない）。
３）．解凍後の本品は２～８℃で保存する。
４）．解凍後の本品は振盪しない。
５）．投与前に、本品の適切な投与液量をバイアルから投与用注射筒に採取する。
６）．投与前に本品の状態を確認し、粒子状物質や変色が認められた場合には、本品を投与しない。
７）．投与用注射筒に本品の適切な投与液量をバイアルから採取後、８時間以内に本品を投与する（採取後８時間以上経過した場合は、本品を投与せず廃棄する）。
８）．本品投与前に、点滴チューブを生理食塩液でプライミングする。
９）．本品投与終了後、生理食塩液で点滴チューブをフラッシュする。
１０）．使用後の本品、バイアル及び投与用注射筒等は、感染性廃棄物として、各医療機関の手順に従って密封等を行い、適切に廃棄する。
２．本品投与により肝機能障害が発現することがあることから、次の投与方法を参考にプレドニゾロンの投与を行う。
［プレドニゾロンの投与方法］
本品の投与２４時間前にプレドニゾロンを１ｍｇ／ｋｇ／日で投与し、その後、本品の投与後３０日間はプレドニゾロンを１ｍｇ／ｋｇ／日で継続する。
プレドニゾロンを３０日間継続した時点で、ＡＳＴが基準値上限の２倍以下及びＡＬＴが基準値上限の２倍以下である場合には、その後４週間以上かけてプレドニゾロンを漸減し（最初の２週間は０．５ｍｇ／ｋｇ／日、次の２週間は０．２５ｍｇ／ｋｇ／日）、プレドニゾロンを中止する。
プレドニゾロンを３０日間継続した時点で、ＡＳＴが基準値上限の２倍を超えていた及びＡＬＴが基準値上限の２倍を超えていた場合には、ＡＳＴ及びＡＬＴが基準値上限の２倍以下、その他の肝機能検査値が正常範囲内に回復するまでプレドニゾロンを１ｍｇ／ｋｇ／日で継続、その後４週間以上かけてプレドニゾロンを漸減し（最初の２週間は０．５ｍｇ／ｋｇ／日、次の２週間は０．２５ｍｇ／ｋｇ／日）、中止する。
なお、原則としてプレドニゾロンは経口投与する。
プレドニゾロンが不耐容等でプレドニゾロンが投与できない場合には、その他の副腎皮質ステロイドをプレドニゾロン換算で同等量投与する。

使用注意次の患者には慎重に適用する

肝機能障害患者［肝機能障害を悪化させる恐れがある］。

重要な基本的注意

１．本品の投与にあたっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、本品の有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項について、患者又は代諾者に文書をもって説明し、同意を得てから本品を投与する。
２．本品はヒト・動物由来の原材料を使用して製造されている。ヒト・動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、ヒト・動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全に排除することはできないため、本品の投与に際しては臨床上の必要性を十分に検討する。
３．本品の投与前に肝機能検査（臨床症状、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン及びプロトロンビン時間）を行う。本品の投与後３カ月間（１カ月間は週に１回、その後は２週に１回）は肝機能検査を実施し、＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞に従いプレドニゾロンの投与を行う。また、急性ウイルス性肝炎等の肝機能障害のある患者では症状が悪化する恐れがある。
４．本品の投与後に軽度の一過性心筋トロポニンＩ上昇が現れることがあるため、本品の投与前及び本品の投与後３カ月間（１カ月間は週に１回、その後は月に１回）は心筋トロポニンＩを測定する（心筋トロポニンＩの異常が認められた場合には、回復するまで測定する）。
５．本品の投与初期に血小板数減少することがあるため、本品の投与前及び投与後３カ月間（１カ月間は週に１回、その後は２週に１回）は血小板数を測定する。
６．血栓性微小血管症が現れることがあるため、紫斑、嘔吐、乏尿等の臨床症状の発現に注意し、定期的に血液学的検査及び腎機能検査を行うなど十分に観察する。
７．予防接種スケジュールは、プレドニゾロンの投与状況に応じて適切に調整する。プレドニゾロン投与中に、やむを得ず予防接種を受ける場合は、プレドニゾロン投与量を考慮して、予防接種の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種を受けさせる（なお、各ワクチン製剤の添付文書を必ず確認する）。

副作用

脊髄性筋萎縮症患者を対象とした臨床試験において、本品が投与された８２例（日本人２例を含む）中３５例（４２．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、ＡＳＴ増加９例（１１．０％）、ＡＬＴ増加、トランスアミナーゼ上昇及び嘔吐が各６例（７．３％）であった（２０１９年３月８日カットオフ）。

重大な副作用

１．重大な副作用
１）．肝機能障害、肝不全（１９．５％、頻度不明）：ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加等を伴う肝機能障害が現れることがあるので、異常が認められた場合には、プレドニゾロンの投与を継続する等の適切な処置を行う。本品の投与前に肝機能異常が認められていた患者において、本品投与後に黄疸と共にＡＳＴは基準値上限＜ＵＬＮ＞の約８０倍に増加、ＡＬＴはＵＬＮの約４５倍に増加、総ビリルビン値はＵＬＮの約４倍に増加、プロトロンビン時間はＵＬＮの約４倍に増加した症例が報告されている。
２）．血小板減少症（６．１％）：本品の投与後初期に一過性血小板数減少し、血小板減少症に至ることがある。本品の投与後に血小板数異常が認められた場合には、正常範囲に回復するまで血小板数を測定し、適切な処置を行う。
３）．血栓性微小血管症（頻度不明）：破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には適切な処置を行う。

２．その他の副作用
１）．胃腸障害：（１％～１０％未満）嘔吐。
２）．全身障害：（頻度不明）発熱。
３）．臨床検査：（１％～１０％未満）トロポニンＩ増加。

妊婦・産婦・授乳婦及び小児等への適用

プレドニゾロン投与が神経系の発達に影響する可能性があるため、早産児患者である場合には、正産期に相当する時期まで本品の投与を延期することが望ましい。

その他の注意

１．本品の成分に含まれるアデノ随伴ウイルス９型のカプシドを有するヒトＳＭＮ蛋白質を発現する非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルスについては、「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（カルタヘナ法）」に基づき承認された第一種使用規程（承認番号：２２－３６Ｖ－０００１）が定められていることから、本品の使用にあたっては第一種使用規程を遵守する必要があることに留意する。
２．１型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした海外第３相試験において、１例が脊髄性筋萎縮症に起因する気道感染により低酸素／虚血性脳障害を来し、死亡に至っている。患者はＡＳＴ増加／ＡＬＴ増加、血小板減少症、呼吸障害、分泌物増加、凝固検査異常及び高ナトリウム血症を発現した。死亡に至った事象と本品の因果関係は否定されている。
３．幼若カニクイザルを用いた単回静脈内投与（１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇ）又は髄腔内投与（１．２×１０の１３乗、３．０×１０の１３乗、６．０×１０の１３乗ｖｇ／ａｎｉｍａｌ）毒性試験において、脊髄後根神経節に炎症性単核細胞及び脊髄後根神経節に神経変性及び三叉神経節に炎症性単核細胞及び三叉神経節に神経変性、並びに脊髄軸索変性又は脊髄神経膠症が認められている（本所見は急性の変化かつ非進行性であり、単回静脈内投与及び髄腔内投与（１．２×１０の１３乗ｖｇ／ａｎｉｍａｌ）では完全な回復性、又は発現率及び重篤度の低下がみられたことから部分的な回復性が示された）。これらの所見の臨床的意義は不明である。
４．マウスを用いた単回静脈内投与毒性試験において、臨床用量の約１．４倍以上の用量で心筋炎症、心筋変性及び心筋壊死等の心毒性が認められている。
５．マウスを用いた単回静脈内投与毒性試験では投与後１２週までに生殖器官における本品ゲノムＤＮＡの残存量に減少傾向が認められておらず、臨床薬理試験においても投与１２カ月後まで本品ゲノムＤＮＡの血液中からの消失が認められていないことから、本品が生殖器官に長期間残存して生殖細胞に影響を及ぼす可能性は否定できない。
６．本品の安全性及び有効性に対する影響は明らかではないが、本品の投与後に抗ＡＡＶ９抗体価増加が認められている。
７．本品投与後、患者の排泄物等に一時的に本品ベクターが含まれるため、患者の家族又は介護者に、本品投与４週間後までは、排泄物等を適切に処理するために手指衛生の実施を指導する。

１．血中濃度
脊髄性筋萎縮症患者に本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの血液中の本品ゲノムＤＮＡ濃度は、投与後７日までに、体重及び血液容量に基づく投与直後の血液中濃度の推定値（１．４×１０の１２乗ｖｇ／ｍＬ）と比較し約０．０７～０．１５％まで急速に減衰した。投与後６ヵ月には、１．０×１０の５乗ｖｇ／ｍＬ付近まで減衰した（定量下限値：２．０×１０の４乗ｖｇ／ｍＬ）。
脊髄性筋萎縮症患者に本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの血液中の本品ゲノムＤＮＡ濃度推移（３例の患者での個別推移）

２．排出
脊髄性筋萎縮症患者に本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの糞便、尿及び唾液中の本品ゲノムＤＮＡ濃度は、投与後３０日までに定量下限値（糞便：１．１×１０の７乗ｖｇ／ｇ、尿及び唾液：１．１×１０の６乗ｖｇ／ｍＬ）付近まで減衰し、投与後６０日には検出限界値（糞便：１．１×１０の６乗ｖｇ／ｇ、尿及び唾液：１．１×１０の５乗ｖｇ／ｍＬ）付近まで減衰した。

１．Ｉ型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした海外第Ｉ相試験（ＣＬ‐１０１試験）
ＳＭＮ１遺伝子の両アレル変異（欠失又は点突然変異）を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が２で、生後６ヵ月までに臨床所見が発現し、本品の投与日に６ヵ月齢（試験開始時の最初の９例では９ヵ月齢）以下であり、抗ＡＡＶ９抗体を有しない、Ｉ型脊髄性筋萎縮症患者１５例を対象に、非盲検非対照第Ｉ相試験を実施した。
本試験の用法及び用量は、本品３．７×１０の１３乗ｖｇ／ｋｇ又は１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇの単回静脈内投与であった。
主要な有効性評価項目である「出生から永続的な呼吸補助が必要となる又は死亡までの期間」について、すべての患者が１３．６ヵ月齢に達した時点及び本品投与後２４ヵ月のフォローアップを完了した時点（月齢中央値（範囲）２８．１（２５．３～３２．４））のいずれの時点においても、全例が永続的な呼吸補助を必要とせず生存していた。なお、比較対照として設定したＰｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＰＮＣＲ）データセットから抽出したＩ型脊髄性筋萎縮症患者の自然経過データでは、１３．６ヵ月齢時点及び２０ヵ月齢時点の「永続的な呼吸補助が不要又は死亡しなかった患者の割合」は、それぞれ２５％及び８％であった。
本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇを投与した患者はほとんどが主要な運動マイルストーンを達成し、投与後２４ヵ月時点で、１２例中１１例（９２％）が５秒以上、１０例（８３％）が１０秒以上、９例（７５％）が３０秒以上、支持なしで座位が可能であり、２例（１７％）は支持なしで歩行が可能であった。また、運動評価尺度ＣＨＯＰ‐ＩＮＴＥＮＤ（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ　Ｉｎｆａｎｔ　Ｔｅｓｔ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）注１）の平均スコアについて、Ｉ型脊髄性筋萎縮症患者ではＣＨＯＰ‐ＩＮＴＥＮＤで４０点を超えることはないと報告されているが、本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇを投与した患者では、最終評価時点注２）で１１例（９２％）で４０点以上に到達した。
注１）１６のテスト項目（上肢下肢の自発運動、頭部コントロール等）により運動機能を評価するためのスケールであり、合計スコアの範囲は０～６４点で、点数が高いほど運動能力が高いことを示す。
注２）２４ヵ月の観察期間を終え、試験終了時点までにＣＬ‐１０１試験として収集されたデータ（規定外来院を含む）のうち、すべてのスコアが評価された最終時点の合計を記載している。
２．ＣＬ‐１０１試験の長期観察試験（ＬＴ‐００１試験）
ＣＬ‐１０１試験に組み入れられた患者のうち、本品の投与後２年以上経過した患者を対象に、長期的（本品の投与後１５年まで）安全性及び有効性を検討する試験を実施している。本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇを投与した患者で改善が認められた運動マイルストーンについては、本品の投与後３年及び最新のデータカットオフ日（２０１９年５月３１日）時点でも維持されていることを確認している。
３．遺伝子検査によりＩ、ＩＩ又はＩＩＩ型と考えられる脊髄性筋萎縮症患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＬ‐３０４試験）
ＳＭＮ１遺伝子の両アレル変異（欠失又は点突然変異）を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が２、３又は４で、臨床所見が発現しておらず、抗ＡＡＶ９抗体を有しない注１）、本品の投与時に６週齢以下で遺伝子検査によりＩ、ＩＩ又はＩＩＩ型と考えられる脊髄性筋萎縮症患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験を実施している。
本試験の用法及び用量は、本品１．１×１０の１４乗ｖｇ／ｋｇの単回静脈内投与である。
２０１９年３月８日のデータカットオフ日までに登録された１７例（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数２が８例、コピー数３が９例）で得られた結果（観察期間の範囲：コピー数２では１～８．７ヵ月、コピー数３では１２日～４．７ヵ月）は、次のとおりであった。
・全例が永続的な呼吸補助を必要とすることなく生存していた。
・運動マイルストーンについて、コピー数２の４／８例で３０秒以上支持なしで座位が可能となった。コピー数３では、４／９例で頸定が可能となった。
また、３例の日本人患者（１及び３例目はＳＭＮ２遺伝子のコピー数が３、２例目はコピー数が２）において有効性の結果（１及び２例目は生後９ヵ月まで、３例目は本品の投与後５５日までの結果）が得られており、３例ともに運動マイルストーンの達成（１例目では１０秒以上支持なしで座位が可能等）が得られている。

１．作用機序
静脈内に投与された本品は、患者の運動ニューロン又は筋細胞等に感染し、ヒトＳＭＮタンパク質を効率的に発現することで、脊髄性筋萎縮症に対する作用を示すと考えられている。なお、本品に搭載された遺伝子発現構成体は、標的細胞の染色体に組み込まれることなくエピソームとして核内に存在し、ヒトＳＭＮタンパク質は長期間安定して発現する。

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社